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为了规范产品技术审评，指导企业进行植入式给药装置产品注册申报，我中心牵头组织起草了《植入式给药装置产品注册技术审查指导原则（征求意见稿）》（附件1）。
　　

为了使该指导原则更具有科学性及合理性，即日起在网上公开征求意见。衷心希望相关领域的专家、学者、管理者及从业人员积极参与，提出建设性的意见和建议，推动指导原则内容的丰富和完善，促进医疗器械研发及技术审评质量和效率的提高。
　　

联系人：鞠珊
电话：010-86452834
电子邮箱：jushan@cmde.org.cn
通信地址：北京市海淀区气象路50号1号楼501 
邮编：100081

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本指导原则旨在帮助和指导申请人对植入式给药装置产品注册申报资料进行准备，以满足技术审评的基本要求。同时有助于审评机构对该类产品进行科学规范的审评，提高审评工作的质量和效率。

本指导原则是对植入式给药装置产品注册申报资料的一般要求，申请人应依据具体产品的特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。申请人还应依据具体产品的特性确定其中的具体内容是否适用，若不适用，需具体阐述其理由及相应的科学依据。

本指导原则是对申请人和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。如果有能够满足相关法规要求的其它方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。

本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将进行适时的调整。

本指导原则所适用的产品为下文中定义的植入式给药装置，不包括与植入式给药装置配合使用的专用针，及辅助放置植入式给药装置其他手术器械或用具，如手术刀、导管鞘、导丝、穿刺针等。

植入式给药装置或称完全植入式输液港（TIAP）（简称“输液港”）是一种长期留置于人体内的输液装置，一般由皮下植入式输液港（以下简称“港体”）、导管两部分组成，部分产品带有独立的连接件。其中港体与连接件植入皮下，导管可植入静脉、动脉、腹膜内或椎管内（鞘内/硬膜外）等部位，为患者建立长期液体通路，可经皮反复穿刺港体的注射座向人体内输注药物或抽吸体液，适用于需要进行化疗、营养支持、腹水或胸腔积液抽吸引流、疼痛管理、采血及其他临床需反复输注或抽吸的患者。

（一）综述资料

1.概述

（1）依据医疗器械分类目录，输液港产品管理类别为三类医疗器械。

（2）产品名称：申请人应依据《医疗器械通用名称命名规则》，在通用名中使用一个核心词，建议使用“输液港”或“给药装置”作为核心词。通用名中的特征词应不超过三个，一般包括如“一次性使用”等，对于具有特殊功能的，可适当增加前缀关键词，但不应使用存在歧义或误导性、商业性的描述内容。

2.产品描述

产品描述应全面、详细，至少应包括申报产品名称、组件名称、工作原理、植入部位、预期用途、技术性能指标及其制定依据，以及区别于其他同类产品的特征等内容。

描述产品工作原理时，应说明产品在正常条件下的作用机理，通常结合产品的结构组成进行阐述，对于有特殊设计的产品，例如导管末端植入动脉中防止逆流的三向瓣膜/三向阀设计，应特别说明其防止逆流的作用机理；带有涂层或药物浸渍导管的产品应说明其涂层或药物的预期用途。

描述产品结构组成时，应说明输液港港体、导管的分腔情况，如单腔、双腔或多腔，阐明各腔体的特征及用途（如适用），两腔及以上的产品建议提供剖面图以说明各腔的分布状况。说明所配导管的数量、导管与港体是否为预连接。如为非预连接导管，需要说明连接件的结构、组成和固定方式。

描述产品植入部位时，可分别说明港体和导管的植入部位，若产品可放置于多个植入位点，应结合其临床预期用途分别描述。

描述产品原材料时，应列出产品各组件所使用全部材料（包括涂层、粘合剂、着色剂、增塑剂等）名称，建议将材料信息与产品组件相对应，以列表形式给出。

3.规格型号

说明产品的规格型号及划分依据，明确各规格型号的区别。可采用对比表对不同规格型号的结构组成、性能指标等加以描述，也可采用示意图进行描述。产品间的任何区别，如结构、材料、尺寸、预期植入部位（如适用）、临床适应征（如适用）等，应结合规格型号上予以说明。

4.包装说明

标明无菌初包装的信息，包括初包装原材料、包装形式、包装原材料供应商信息等。

5.适用范围和禁忌证

（1）适用范围：可包括产品的适应征（如营养支持、疼痛管理等）；预期的植入部位（尤其是导管末端预期植入部位）；与人体接触方式；适用人群（如成人、儿童、新生儿）；适用的疾病的阶段和程度；使用环境。

（2）禁忌证（如适用）：应当明确说明不适用该器械的某些疾病、情况、人群、部位等。

6.参考的同类产品或前代产品

应当提供同类产品（国内外已上市）或前代产品（如有）的信息，阐述申请注册产品的研发背景和目的。对于同类产品，应当说明选择其作为研发参考的原因。

申请人需综述该类产品国内外研究及临床使用现状及发展趋势。列表比较说明本次申报产品与已上市同类及前代产品（如有）的相同点和不同点，比较的项目应包括产品名称、原材料、涂层（如适用）、结构、性能指标、适用范围、生产工艺、灭菌方式、有效期、已上市国家等（建议以列表方式列出），以及相对于市场上同类产品在技术、设计和应用方面的比较资料。

7.与其他器械或产品的配合使用情况

输液港一般需与其他器械配合使用以实现临床预期用途，申请人应提供输液港预期与其他产品共同使用的情况说明、使用方式等信息，以及已获得批准上市的部件或附件的批准文号和批准文件复印件。

（二）研究资料

至少应包含如下内容：

1.产品性能研究

应当提供产品性能研究资料以及产品技术要求的研究，包括有效性、安全性指标以及与质量控制相关的其他指标的确定依据、所采用的标准或方法等。性能要求应能够完全覆盖强制性国家标准及行业标准，同时可参考推荐性标准和国际标准等。

（1）物理性能研究

物理性能的研究项目首先应符合适用的现行强制性标准内容，并根据产品的设计及使用特性对其适用项目展开研究，可能包括：港体尺寸和穿刺有效表面积、导管直径和长度、距离标识、流速、耐腐蚀性、注射件性能（针对隔膜的穿刺力及拔出力）、穿刺后密闭性能、穿刺落屑、无泄漏、爆破压力（高于最大流量下峰值压力）、导管及各连接部分断裂力、峰值拉力、耐弯曲性、动态断裂强度、MRI相容性、产品连接件在干性/湿性环境下连接可靠性、清除动力学研究（冲洗体积）、射线可探测性等。其中用于高压输液的输液港应分别研究其承压力、流速及破裂压力。

（2）化学性能研究

应包括还原物质、可萃取金属含量、酸碱度、蒸发残渣、紫外吸光度和环氧乙烷残留量（如适用）等要求。

（3）无菌

（4）热原、细菌内毒素

（5）涂层特性或药物浸渍特性

如产品带有涂层，应补充涂层相应要求，列明涂层化学成分、纯度和比例信息。提供涂层定性、定量分析、释放性能（如含药物的涂层等）、使用性能评价（如亲水性涂层润滑性能）、脱落率（如适用）和安全性评价等文件。若涂层中包含药物，需提供药物在生产国或我国药品注册证，并对药物安全性进行研究。应至少包括：药物名称、剂量；药物与器械材料的兼容性；给药途径、给药剂量、药物贮存条件若发生改变，对人体所产生的影响等。若涂层中包含来源于动物成分的物质，还需提供相关材料及生物活性物质的生物安全性研究资料。

对于申请人采用新材料制造的产品、具有其它特殊性能的产品以及其他资料中有功能性宣称的产品，企业应根据产品特点制定相应的性能要求，设计相关性能的试验方法，阐明试验方法的来源或提供方法学验证资料。

2.生物相容性评价研究

应根据产品与人体接触部位、接触方式及接触时间，按GB/T 16886系列标准的规定要求进行评价并提交资料，本产品导管和港体为长期植入器械，由于导管与人体接触方式可为组织或血液，申请人需加以明确。根据其接触时间、接触部位提交相应的生物学评价资料。

3.生物安全性研究

如产品中含有动物源性材料，应按照动物源产品提交相关材料的生物安全性研究资料。应提供生产过程中灭活和去除病毒和/或传染性病原体工艺过程的描述及有效性验证数据或相关资料，提供清除（或降低）动物源性材料免疫原性工艺过程的描述、质量控制指标与验证性实验数据或相关资料。

4.灭菌工艺研究

（1）应明确灭菌工艺（方法和参数）及其选择依据和无菌保证水平（SAL），并提供灭菌确认报告。产品的无菌保证水平（SAL）应达到1×10－6。

（2）残留毒性：若灭菌使用的方法容易出现残留，如环氧乙烷灭菌，应当明确残留物信息及采取的处理方法，并提供研究资料。

5.产品货架有效期和包装研究

（1）货架有效期

货架有效期包括产品有效期和包装有效期。产品有效期验证可采用实时老化或加速老化的研究。实时老化的研究是唯一能够反映产品在规定储存条件下实际稳定性要求的方法，应遵循极限试验和过载试验原则。加速老化研究试验的具体要求可参考YY/T 0681系列标准或ASTM F1980。

（2）包装及包装完整性：在宣称的有效期内以及运输储存条件下，保持包装完整性的依据。

产品包装验证可依据有关国内、国际标准进行（如GB/T 19633、ISO 11607、ASTM D-4169等），提交产品的包装验证报告。对于包装的有效期验证，建议申请人提交在选择恰当的材料和包装结构合格后的最终成品包装的初始完整性和维持完整性的检测结果。在进行加速老化试验研究时应注意：产品选择的环境条件的老化机制应与宣称的运输储存条件下真实发生的产品老化的机制相匹配一致。对于在加速老化研究中可能导致产品变性而不适于选择加速老化试验方法研究其包装的有效期验证，应以实时老化方法测定和验证。

6.可沥滤物安全性研究

如产品中含有对人体有潜在毒性的可溶出物，例如着色剂、增塑剂、单体（如聚氨酯材料中的异氰酸酯类单体）、降解产物等，应提供其毒性分析及残留量检测，以及相应的安全性评价资料。

安全性评价可参考GB16886.17 建立可允许限量。残留量检测应提供方法学的验证报告，方法学验证内容可参考《中华人民共和国药典》（以下简称《中国药典》）中《药品质量标准分析方法验证指导原则》。

7.原材料控制

应说明终产品各部分组成的原材料的基本信息，原材料基本信息应包括：化学通用名、商品名或材料型号/牌号、化学结构式或分子式、纯度（如适用）、组成比例（如适用）。说明材料所符合的标准或要求，建议以列表的形式提供。

说明原材料的选择依据，建议选用已有相关人类临床应用史的原材料。原材料不得人为添加已列入相关法规及指令禁止的或未经毒理学评估的物质，常规使用过程中不得对人体产生有害影响。原材料应具有稳定的供货渠道以保证产品质量，需提供原材料生产厂家的资质证明及购销协议。应明确所用原材料的质控标准，提交原材料符合相应标准的性能验证报告。

原材料应进行质量控制，明确每种原材料组分（包括添加剂、润滑剂、粘结剂或其他添加物，如着色剂、标记物等）及含量信息。原材料应符合相关材料标准。例如，产品硅橡胶弹性件应符合YY 0334《硅橡胶外科植入物通用要求》，与组织直接或间接接触的金属件应采用符合ISO5832的材料制造。其他材料应符合其相适用的标准，并提供满足上述标准项目的检测报告。

对于非首次用于植入式医疗器械，但首次应用于本产品的原材料，申请人应提供该材料在医疗器械领域的应用史、选择理由、适用于本产品的研究资料等。对于首次用于植入式医疗器械的新材料，应提供该材料适合用于人体预期使用用途、使用部位及安全性的相关研究资料。

如产品中含有动物源性材料，应根据按照YY/T0771/ISO 22442系列标准进行风险管理，并提交如下资料：

（1）动物的种属、地理来源、年龄、取材部位（组织的类型和解剖来源）、动物及取材组织健康状况的具体描述；

 （2）对生产过程中灭活和去除病毒和/或传染性因子工艺过程的描述及有效性验证数据或相关资料。对于YY/T 0771.1 / ISO 22442-1《动物源医疗器械 第1部分：风险管理应用》附录中提到的动物脂衍生物、动物炭和氨基酸，若证明其处理过程符合YY/T 0771.1 / ISO 22442-1 附录中的相关要求，则可不再提交其处理过程的病毒去除/灭活有效性验证研究资料。

（3）对降低动物源性材料免疫原性的方法和/或工艺过程的描述、质量控制指标与验证性实验数据或相关资料。

对于动物来源的肝素，还需提供多硫酸软骨素（OSCS）含量、纯度等。

8. 器械标记

应通过适当方法将产品可追溯性信息至于植入式给药装置上，该信息可采用有GS-1（全球标准一）系统规定的识别码或二维符号形式提供，适用情况下，也可增加其他相关信息如产品型号或动力注射指示等。

（三）生产制造信息

应当明确产品生产加工工艺，注明关键工艺和特殊工艺，并阐明其过程控制点及控制参数。对生产工艺的可控性、稳定性应进行确认。明确生产过程中加工助剂、粘合剂等添加物质的使用情况及对杂质（如残留单体、小分子残留物、同分异构体等）的控制情况，若对外购原材料进行改性，应提供工艺的详细过程和参数，以及相应的研究依据。

（四）产品的风险分析资料

按照YY/T 0316-2016《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》标准的要求，对产品生命周期全过程实施风险管理。申请人在产品注册上市前，应对风险管理过程进行评审。评审应至少确保：风险管理计划已被适当地实施；综合剩余风险是可接受的；已有适当方法获得相关生产和生产后信息。评审结果应形成风险管理报告。风险管理资料应至少包括以下信息：

1．可能影响产品安全性的特征问题清单

企业应参考YY/T 0316-2016附录C的要求判定医疗器械与安全性有关特征的问题，但识别风险的来源并不局限于此。申请者应对该类产品进行充分的风险识别，风险识别的信息来源需要具体列出，可包括但不局限于以下途径：类似产品的投诉/抱怨数据、医学文献、实验室检测、动物试验数据、产品标签标识、专家观点等。对于风险识别信息的来源企业应具体说明，并提交有关支持文件或文献。

2．产品有关危害的清单

申请人应详细列出与产品有关的已知和可预见危害的清单，以及对每个危害如何造成损害的分析（包括可预见的事件序列、危害处境和可能发生的损害）。

申请人应指出拟申报产品所特有的任何额外风险，说明风险分析的方法。已识别的风险应至少包括但不局限于以下方面：

a.原材料的生物学和化学危害

材料或材料来源变化

原材料纯度

材料的生物相容性和可降解性能

b.生产加工过程可能产生的危害

污染

添加剂、助剂、辅剂的残留

病毒灭活

工艺用水

生产环境洁净度

热原

内毒素

c.产品使用风险因素：

规格型号选择不当

术中并发症如穿刺损伤、气体栓塞等

护理

感染

导管血栓

纤维蛋白鞘

导管脱落、断裂

夹闭综合征

d.灭菌过程可能产生的危害：

灭菌方式对产品不适宜，灭菌不完全等

e.不正确使用产生的危害：

未按照说明书中操作方法操作，使用过程中损伤导管等

f.产品包装可能产生的危害：

包装破损、标识不清等

申请人应对所识别的风险提出具体的降低风险的措施。降低所申报产品的风险应依据YY/T 0316要求从设计方法、防护措施、安全性信息等进行考虑。申请人应在产品全生命周期中对风险进行管理控制，以使剩余风险在可接受范围内。

（五）产品技术要求

申请人应结合产品的技术特征和临床使用情况来编制技术要求。产品技术要求中应明确规格型号及其划分的说明、产品性能指标及试验方法等），建议提供产品示意图。产品技术要求中的内容引用国家标准、行业标准或中国药典的，应保证其适用性，并注明相应标准的编号、年号及《中国药典》的版本号，其中强制性标准需全面执行。随着标准的起草修订工作，适用的标准应随之更新。

对宣称的所有其他技术参数和功能，适用条款应在产品技术要求中予以规定。

产品技术要求应包括但不局限于以下内容：

1.产品型号规格划分说明及产品规格型号表。

2.产品基本信息，包括：

（1）产品各组件与原材料化学名称对应列表

（2）产品灭菌方式、有效期、无菌初包装材料信息。

3.性能要求及试验方法

（1）物理、化学性能

技术要求中的列出的物理、化学性能要求项目应符合现行强制性标准，但标准中的性能要求不能完全覆盖具有特殊设计或性能的产品，申请人应针对产品特性，参考研究资料中内容，选取适宜的条款列入技术要求中。

（2）无菌

（3）热原

（4）其他

若产品带有涂层或药物，应提供相关定性、涂布均匀度、功能性要求，其中药物还需提供定量、释放性能及其他根据产品特性而制定的要求。

上述性能要求应有明确对应的试验方法。试验方法可采用国内外标准中给出的方法，也可采用申请人自行制定的方法。若采用后者，应在研究资料中补充方法学验证报告。

（六）产品检测报告

申请人应提供具有医疗器械检验资质的医疗器械检验机构出具的检测报告，并应附该机构出具的预评价意见。

申请人应提供典型性检验样品的选择说明，所检验型号产品应当是本注册单元内能够代表申报的其他型号产品安全性和有效性的典型产品，若一个型号不能覆盖，除选择典型型号进行全性能检验外，还应选择其他型号进行差异性检验。

（七）临床评价资料

临床评价资料应按照《医疗器械注册管理办法》要求提交，并参考医疗器械临床评价相关指导原则，如《医疗器械临床评价技术指导原则》选择适合的评价方法。建议申请人先对已有的境内外临床数据（包括文献数据、临床经验数据、临床研究数据）进行收集、归纳、评估和分析，并结合风险管理确认是否需要产生新的临床数据。若使用在境外产生的临床数据，申请人应确保其符合《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》中的要求；若使用同品种产品的临床数据，申请人应保证数据来源的合法性，并需建立申报产品与对比产品的等同性。

若需要在中国境内进行临床试验，应按照《医疗器械临床试验质量管理规范》提交伦理委员会批件、临床试验方案、临床试验报告、分中心小结及统计分析总报告。若需要在中国境外开展临床试验，应参考《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》提交伦理意见、临床试验方案及临床试验报告。临床试验应充分考虑临床试验目的、产品的适用范围及技术特征，建议参考《医疗器械临床试验设计指导原则》开展试验设计。

申请人应提交临床试验典型性型号的选取说明，充分考虑各型号产品适用范围及技术特征。由于输液港植入部位不同可能导致其预期用途不同，产品在临床评价指标、临床操作过程、可能发生的不良反应等方面均有差异，因此输液港所连接或配用的导管末端植入硬膜外、蛛网膜下腔、动脉、静脉的产品应分别进行临床评价，其中导管末端植入胸腹腔的产品可与植入静脉的产品共同评价。输液港港体为双腔或多腔设计的产品，在适用范围一致的前提下，可依据上述规则与单腔产品共同评价。

1.试验的基本设计

临床试验设计应充分考虑其试验目的及器械特性。建议优先考虑选择随机、对照研究设计。应选用已上市的同类产品作为对照产品进行对比，对照产品建议考虑目前主流的、共识性较高的产品。比较类型可采用等效性、非劣效性或优效性检验。对照产品应在材料化学组成、产品结构设计、产品工作原理、适用范围等方面与拟申报产品相同或近似，试验组与对照组应采用统一的入选标准、排除标准和随访时间。进行双中心或多中心研究时，各个中心应采用同一试验方案，完成试验后，将各中心试验数据整合后进行统计分析，提交统计分析总报告，并最终根据统计分析总报告出具临床试验总报告，总报告中应有临床试验的最终结论。建议提交各中心出具的分中心小结。

2.病例选择

入选病例：建议优先选择病情相对稳定、病种较单一、需要长期反复输液、间断性引流或注射药物、植入部位皮肤无感染、首次进行输液港植入手术、植入位点不与放射治疗部位重合、预期生存期大于10个月的受试者，其中用于椎管的产品（导管末端植入蛛网膜下腔或硬膜外腔），受试者预期生存期大于6个月。

3.人口统计学和基线特征

应收集但不限于以下人口统计学和基线特征信息，包括：受试者人口统计学：受试者年龄、性别、体重、身高情况等。受试者基线特征：病种、病情严重程度、受试者体型、既往病史、术前用药情况、术前感染指标、出/凝血指标等，植入蛛网膜下腔的产品还应包括脑脊液检测指标。

4.临床评价指标

（1）有效性评价项目

有效存留率。指产品在在正常使用条件下植入后第1个月观察期内正常操作下输注流速可达到临床需求，同时可顺畅回抽体（适用于需要回抽血液、腹水、脑脊液等体液的病例）；1个月后的观察期内至少每个月有冲管或输注的使用过程，首次植入输液港直至观察期结束，未经过任何修正手术或移除受试品的情况的比例。

（2）次要评价指标：

l 港体与导管连接的可靠性及连接便利性（适用于非预连接的产品）。即产品在连接过程是否便捷，自连接完成至手术结束是否有脱开或断裂。

l 港体的稳定性。即港体是否发生移位、扭转等。

l 定位性能。即港体与导管不透射线标记应在X光下清晰可见，便于定位。

l 抗回流能力（适用于导管末端植入动脉的产品）。

l 输液港持针力。即无芯针穿刺后，留置时间内，针体在输液港中无明显位移。

l 操作便利性。包括术中评价和使用中评价两部分。术中评价为植入过程中产品是否易于放置，使用中评价主要为皮下港体轮廓是否清晰，医务输注、采样是否方便。

l 受试者舒适度。即植入产品后受试者是否感觉舒适，行动是否受影响，护理是否方便等。

（2）安全性评价项目

①不良事件

l 并发症

无论受试者是否完成临床试验，或并发症是否与器械直接相关，术中及术后所观察到的并发症数据都应被收集，包括并发症的发生部位、发生时间、发生频次。

植入输液港常见并发症包括术中并发症及使用中并发症。术中并发症包括：气胸、血气胸、气体栓塞、心律失常、心包或血管穿透伤、神经损伤、胸导管损伤、心包填塞等。使用中并发症包括：感染、血栓、纤维蛋白鞘、夹闭综合征、发热等；港体植入位点为上臂的产品，可能的并发症还包括手臂活动障碍。

所记录的并发症应记录其诊断的方法和依据，建议采用临床标准诊断方法，详细描述并发症的严重程度和发生频次。

l 其他不良事件

应观察和记录发生的其他不良事件，如导管堵塞、导管断裂、泄漏（包括港体渗漏、导管渗漏、连接处渗漏、穿刺位点渗漏）、港体移位、术后出血、皮肤压迫性坏死、过敏以及受试者其他不适症状等。所观察的不良事件均需注明发生的时间、严重程度、发生频次和处理措施。

②临床及生理、生化指标

应记录受试者术后一周之内的临床及生理、生化指标包括：生命体征、常规生化指标、血常规、感染指标（如c反应蛋白、CRT、降钙素原、白介素6）等。

③MRI环境下的安全性

若受试者术后需进行MRI检查，应记录产品在MRI环境下的使用安全性的评价内容。            

5.评价时间点

需定期对输液港的输液通畅指标和不良事件进行观察和评价。用于椎管的输液港需提交不少于3个月的评价记录；用于其他部位的输液港需提交不少于6个月的评价记录。评价时间点：用于椎管的产品为术后1天、7天、15天、1个月、2个月、3个月；用于动脉、静脉、胸腹腔的产品为术后1天、3天、5天、7天、14天、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月。

对于试验期限内进行了修正手术（如更换产品或产品组件）的受试者，或移除输液港后不能再次植入的受试者，应按临床方案的规定继续采集这些受试者的安全性指标数据直至试验结束。

6.样本量的计算

试验例数应具有统计学意义。样本量根据受试产品特性、临床试验设计类型、主要有效性评价指标等因素来确定。需详细写明样本量估算采用的软件或公式、公式中所有参数、估计值，并说明其来源或理由，还应结合临床实际情况，考虑试验对象的可能脱落率等因素。一般情况下，用于椎管内的产品脱落率考虑为25%，用于其他部位的产品可考虑为15-20%。

例如：非劣效试验设计时假设对照产品有效存留率为95%，预计试验产品与对照产品的有效存留率相当，临床认可非劣效界值为8%，则在显著性水平0.05（双侧）、80%把握度、考虑20%脱落率的情况下，每组需要147例试验对象，两组共需要294例试验对象。

（八）产品说明书和标签

产品说明书和标签应符合《医疗器械说明书和标签管理规定》的要求，同时，还应满足以下要求：

1.适应征

应列出具体的适用范围，并明确是否可以高压注射。

2.说明书中应包含以下内容：

产品描述；

植入式给药装置及附件中各组件的图示；

导管的放置；

植入方法。根据植入路径不同，各路径的说明及相应操作说明；

港体和导管的使用说明；

植入式给药装置的维护；

植入式给药装置的植入持续时间及拆除说明，如有儿童型输液港或小药盒输液港，需要特别说明；

高压注射；

MRI磁共振信息；

3.禁忌证

应列出适用于输液港的禁忌证。禁忌证中应包含不适用于所申报产品的手术类型、身体部位或人群。

4.警示信息

应列出适用于输液港的警告。警告中包括器械相关的严重不良反应或潜在的安全危害，并且还应包含可能的后果。

5.注意事项

应列出适用于输液港的注意事项。即将避免器械使用时的不良事件或潜在安全危害的措施告知用户的声明。与警告事项相同，注意事项中也应说明可能的后果情况。

6.已知不良事件

应列出使用输液港的已知的不良事件或潜在并发症。

7.灭菌方式

应标明输液港的灭菌方式，其中射线灭菌应标明射线种类。

皮下植入式输液港（港体）：一般由注射件、储液腔、连接管和外壳组成。

导管：单腔或多腔管路，允许其末端进入身体内的某个点。

连接件：用于固定皮下植入式输液港和导管的装置。

1.《医疗器械监督管理条例》（中华人民共和国国务院令第650号）。

2.《医疗器械注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第4号）。

3. 《医疗器械临床试验质量管理规范》（国家食品药品监督管理总局第25号）。

4.《医疗器械说明书和标签管理规定》（国家食品药品监督管理总局令第6号）。

5.《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》（国家食品药品监督管理总局公告2014年第43号）。

6.《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》

7.《医疗器械临床试验设计指导原则》

8.《完全植入式输液港上海专家共识》中心静脉通路上海协作组。介入放射学杂志2015年12月第24卷第12期J, InterventRadiol 2015,Vol.24,No.12

9.ISO10555-6  Intravascular catheters  Sterile and single-use catheters Part 6:Subcutaneous implanted ports.

10. Guidance on 510(k) Submissions for Implanted Infusion Ports. Center for Devices and Radiological Health Office of Device Evaluation, Division of Gastroenterology /Urology and General Use Devices, October 1990.

国家食品药品监督管理总局医疗器械技术审评中心。

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动物实验研究是医疗器械安全性和有效性综合评价的重要组成部分，特别是对于需临床试验审批医疗器械、罕见病和临床急需医疗器械、创新性医疗器械，在预评估人体使用安全性以及预测临床价值等方面均起到重要支撑作用。规范医疗器械动物实验审评要求，对于保障人民用械安全具有十分重要的意义。为此，按照贯彻落实《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》（厅字〔2017〕42号）的总体要求，我中心组织制定了《决策是否开展医疗器械动物实验研究的技术审查指导原则》（征求意见稿），现公开征求意见。希望相关领域的专家、学者、生产企业及有关从业人员提出宝贵意见和建议。
　　

如有任何意见或建议，请下载并填写附件中的指导原则反馈意见表，并于2018年11月23日前将反馈意见以电子邮件形式反馈我中心。
　　

联系人：刘文博、张向梅
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医疗器械安全性和有效性评价研究应采用科学、合理的评价方法，其中动物实验是重要手段之一，其主要目的是初步评价医疗器械的安全性、有效性和可行性。

1）为产品设计定型提供相应的证据支持；

2）为医疗器械能否进入临床研究阶段提供依据，实现对临床受试者的保护；

3）为医疗器械能否免于进行临床试验或临床试验如何设计提供参考。

尽管动物实验具有上述意义，但并不是所有的医疗器械都需要开展动物实验研究。为了对开展动物实验的必要性判定提供指导，特制订本原则。

本原则是供申请人和技术审评人员使用的技术指导性文件，不涉及注册审批等行政事项，亦不作为法规强制执行，如有能够满足法规要求的其他方法，也可以采用，但应提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本判定原则。

本原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制订的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本原则相关内容也将进行适时地调整。

本原则适用于决策医疗器械是否需在活体动物上进行在体实验研究（不包括在动物尸体、组织、器官上进行的研究）。

以下情况可参考本原则：

（一）医疗器械申请人在设计开发阶段确定是否需要开展动物实验时；

（二）医疗器械监管机构在技术审评环节评价开展动物实验的必要性时。

医疗器械临床试验伦理审查时，可参考本原则中适用部分以评估临床前动物实验研究的必要性。

本原则不适用于GB/T16886系列标准中涉及的生物相容性试验研究。不适用于体外诊断试剂。

如有针对特定产品的指导原则发布，则相应产品的动物实验应遵循指导原则有关要求。

（一）动物伦理与保护原则

申请人在决策是否开展动物实验研究前，应特别考虑动物伦理与保护，不宜采用动物实验研究替代台架试验研究。若体外测试（例如经确认的细胞培养实验）、尸体研究、计算机模拟等方法经过确认/验证，则优先采用体外模拟等方法以替代活体动物的使用。

申请人应充分利用已有的信息获取产品安全性、有效性和可行性的相关证据，可包括利用已有的同类产品动物实验数据或通过与同类产品进行性能比对验证产品的安全性、有效性和可行性，实现免于或减少动物实验。

申请人在动物实验设计时，需遵循动物实验学的“替代（Replacement）、减少（Reduction）和优化（Refinement）”原则，即3R原则。

（二）风险管理原则

申请人在医疗器械设计开发时应进行充分的风险管理活动。风险控制作为风险管理的重要部分，是将风险降低并维持在规定水平的过程。每一项风险控制措施实施后应对其有效性予以验证（其中包括确认活动）。台架性能试验研究或动物实验研究等均是一种风险控制措施有效性的验证手段，申请人应尽可能的通过前期研究（如台架性能试验研究等），对已识别风险所实施控制措施的有效性进行验证，只有在台架性能试验研究不足时,才考虑通过动物实验开展进一步验证。

当需通过动物实验研究进行风险控制措施有效性的验证时，结合动物实验目的一般可从安全性、有效性和可行性等方面进行考虑：

1. 安全性

申请人采取风险控制措施后，部分产品安全性能可适当采用动物实验研究进行评价，如药械组合器械中药物安全性范围研究，通过组织病理学等方式的毒理学评价、产品对生物体的损伤评价，动物源性材料的抗钙化性能，外科血管闭合设备的血管热损伤研究，防粘连器械与组织粘连相关并发症的评价等。

2. 有效性

动物实验可将有效性评价（包括性能和操作）作为研究目的之一，如可吸收防粘连医疗器械的防粘连性能评价，生物材料引导组织再生的有效性评价，新型涂层关节类产品或3D打印多孔结构产品的骨长入效果评价等。通常动物与人体之间的有效性存在差异。

3. 可行性

合理的可行性动物实验研究是在产品设计开发阶段对产品工作原理、设计等方面进行确认的一种方式，亦可识别新的非预期风险，如生物可吸收支架平台材料的筛选、药械组合器械中药物剂量筛选，迭代设计更新的验证等。

实验目的有时是不能严格划分界限的，因此同一项动物实验研究可能同时对产品的安全性、有效性、可行性进行评价。

若产品采用新的作用机理、工作原理、结构设计、主要材料/配方、应用方法（如手术操作）、预期用途、增加新的适用范围、改进某方面性能等，申请人应针对创新点相关风险进行评估，并对风险控制措施有效性进行验证或确认，参照风险管理判定原则确认是否开展动物实验。

申请人可参考附录1“开展动物实验决策流程图”进行是否开展动物实验的决策。

（一）生物型髋关节假体

带多孔涂层生物型髋关节假体的主要风险之一是产品骨长入效果欠佳造成的假体固定失败，虽然通过动物实验可评价产品涂层的骨长入效果，但通过涂层的成分表征、形貌及体视学数据（厚度、孔隙率、平均孔隙率截距、涂层界面梯度等）、涂层机械性能评价（静态剪切轻度、剪切和弯曲疲劳强度、耐磨耗性能等）、涂层稳定性及耐腐蚀性能评价、生物相容性评价等研究进行产品安全性及有效性验证，通过与已上市涂层产品进行比对，论证与已上市涂层产品的一致性，可以无需通过动物实验来评估多孔涂层的骨长入效果。

（二）心电图机

静息型心电图机的主要风险之一是工作数据的不准确性，包括心电图自动测量的不准确性和心电图自动诊断的不准确性。可通过心电图标准数据库来验证心电图自动测量的准确性，可通过形态诊断用心电图数据库和节律诊断用心电图数据库来确认公开解释诊断准确性和公开节律诊断准确性，无需开展动物实验。

（三）完全可吸收生物补片

完全可吸收生物补片用于修复腹壁疝及腹壁缺损，一般具有类似细胞外基质的微观结构。产品植入人体后，宿主细胞在材料中生长，最终重塑出的再生腹壁组织对缺损进行修补。

该类产品最主要的风险之一在于疝或腹壁缺损的复发，应采取一系列风险控制措施确保产品引导组织再生的有效性，以降低疝复发的风险。对于该类产品，仅仅依靠常规的台架试验研究并不能验证疝复发风险相关控制措施的有效性，应考虑使用组织病理学等方面的动物实验数据验证组织再生效果。

申请人在开展动物实验前可收集已有同类产品的动物实验资料或文献数据，并分析这些数据能否用于支持申报产品组织再生有效性的评价，如现有资料充分且能够代表申报产品，则无需开展动物实验。

（四）体外除颤产品

体外除颤产品供不同的使用者和操作者在不同的预期使用环境下进行体外异步电复律急救。

对于该类产品，常规的台架试验研究并不能验证体外异步电复律技术风险相关控制措施的有效性，因此应使用活体动物开展实验获得除颤研究数据进行验证。

（五）超声软组织切割止血系统

超声软组织切割止血系统用于软组织切割和血管闭合产品通过摩擦产生的热量导致组织凝固后被切开、封闭血管。（本例子不包含3mm以上血管的切割和闭合功能的特殊要求）。

该产品主要风险之一为产品设计不合理等原因可能造成的血管切割闭合不充分和组织热损伤。仅依靠台架实验无法充分验证这些风险的控制措施是否有效,需要通过急性动物实验观察产品的即刻的血管切割闭合情况和组织热损伤情况，需要通过慢性动物实验观察热损伤愈合情况和继发出血情况，进而验证风险控制措施的有效性。

若申请的产品包含多个类似设计的刀头，可在开展动物试验前通过体外爆破压力实验筛选出性能最差的刀头开展动物实验，以起到减免部分动物实验的目的。对于新增与已有刀头相似（设计类似、性能相近）的刀头，可使用体外爆破压力实验结果证明其与相似刀头的等同性，不再开展动物实验。

（六）植入式心脏起搏器

1.植入式心脏起搏器属于高风险植入器械,开展动物实验可以为产品设计定型提供相应的证据支持。若同一生产商在前代产品基础上进行植入式心脏起搏器的改进或更新，对于前代产品已验证的内容无需开展动物实验，必要时申请人仅针对改进或更新部分开展相应的动物实验。

2.患者在植入心脏起搏器后一般不能进行MRI检查，如果生产商设计开发了MRI兼容的植入式心脏起搏器，需要评估MRI环境对产品安全性及有效性带来的影响，进行MRI兼容性相关研究。MRI兼容性研究通常需要应用动物进行计算机建模验证MRI兼容的安全性与有效性，当验证过计算机建模的准确性后，对于同一企业其它植入式心脏起搏器产品的MRI兼容性研究，可以不再重复进行动物实验。

3.无导线起搏器与传统的植入式心脏起搏器相比，采用了新的结构设计、手术操作方法，不需要植入传统的植入式心脏电极导线，申请人应针对创新点相关风险进行评估，并对风险控制措施有效性进行验证或确认，申请人应对无导线起搏器开展动物试验，验证产品安全性、有效性及可行性。

（七）药物洗脱支架

1.对于涂有可降解涂层的药物洗脱支架产品，其降解性能是载体聚合物材料筛选中一项重要因素。通过动物实验在体研究药物洗脱支架涂层的降解性能十分必要，但如果载体聚合物（例如聚乳酸-羟基乙酸共聚物，PLGA）的降解性能，可通过同类产品信息、文献数据信息、材料数据库信息、监管机构备案信息等获得支持，申请人无需对申报产品重新开展降解性能的动物实验研究。

2.虽然药物洗脱支架产品所含药物如紫杉醇、雷帕霉素已作为药品具有较长的临床应用历史，其作为药品使用时的安全性和有效性研究数据充分，但由于药物在器械中应用与其单独作为药品应用时具有较大差异，如药物是在靶血管部位释放、吸收，单纯作为药品使用的药代及毒理学研究资料并不足以支持其安全性，因此建议通过动物实验研究结合已有的文献数据资料来确认药物剂量密度及安全范围的可行性。另一方面，药物洗脱支架植入后靶血管壁中的局部组织药物浓度会远远高于系统使用后的血药浓度，因此建议进一步通过动物实验开展靶血管、远端心肌等局部组织的毒理学安全性研究，获取必要的组织病理学数据等。

（八）骨内固定用可降解金属螺钉

骨内固定用可降解金属螺钉，该类产品应在骨愈合初期提供初始的稳定固定，待骨愈合后逐渐降解，避免二次手术取出。

该类产品主要的风险之一是降解周期与骨愈合周期不匹配造成内固定过早失效，以及降解产物对机体组织和器官带来的安全性问题。对于该类产品，仅仅依靠常规的台架试验研究并不能验证失效风险相关控制措施的有效性，需要通过山羊等大动物的相应部位制备骨折或骨缺损模型，评价可降解金属产品在大动物体内的降解性能和产品的安全性及有效性。具体试验项目可包含X光评价、血液中元素分析、组织病理分析、micro-CT分析、植入生物力学评价、周围骨组织分析等。

（九）腔镜用吻合器

腔镜用吻合器主要风险之一是使用后可能出现吻合口并发症，主要包括吻合口出血、吻合口瘘及吻合口狭窄、吻合口周围瘢痕组织增生情况等。

对于采用了新材料、新作用机理、新功能的产品，仅依靠常规的台架试验研究和现有资料不足以评价其吻合口并发症等产品安全性，应开展动物实验。另外，通过动物实验可确定该产品临床相关参数（如组织厚度），预测产品在人体中使用时可能出现的安全性问题。

（十）腹腔、盆腔外科手术用可吸收防粘连产品

对于腹腔、盆腔外科手术用可吸收防粘连产品，应实现产品预期的防粘连功能。该功能宜在适当的活体动物模型上进行研究。动物实验研究中应尽可能的体现手术方法、特定手术部位、粘连的类型、粘连的评价方式，以及拟在人体临床研究中的产品使用方法，并观察产品是否能有效降低粘连的发生率、广泛程度及严重程度等。另外，通过动物实验也可以更好地设计临床研究方案。

目前宜开展动物实验的医疗器械产品包括但不限于下表所列种类：

注：申请人可根据实际产品情况参照附录1进一步确认。

来源：CMDE