赋予海南经济特区改革开放新的使命，是习近平总书记亲自谋划、部署和推动的重大国家战略。为深入贯彻习近平总书记在庆祝海南建省办经济特区30周年大会上的重要讲话精神，落实《中共中央国务院关于支持海南全面深化改革开放的指导意见》（中发〔2018〕12号）要求，高标准高质量建设海南自贸区（港），根据2019年4月22日召开的推进海南全面深化改革开放领导小组第二次全体会议精神，充分发挥海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区（以下简称先行区）先行先试作用，研究建立临床真实世界数据（RWD）相关技术规范和管理制度，探索实践将先行区临床真实世界数据用于药品、医疗器械注册，缩短上市时间，为全国药品医疗器械审评审批制度改革，提速全球创新产品在我国临床使用的可及性，提供新的解决途径。

    政策支持乐城先行

2018年4月，国务院决定在先行区暂停实施《医疗器械监督管理条例》第十一条第二款的规定，对先行区内医疗机构临床急需且在我国尚无同品种产品获准注册的医疗器械，由海南省人民政府实施进口批准，在指定医疗机构使用。同年12月21日，国务院决定在先行区暂时调整实施《中华人民共和国药品管理法实施条例》第三十六条的规定，对先行区内医疗机构因临床急需进口少量药品（不含疫苗）的申请，由海南省人民政府实施审批。

国务院关于这两项法规条款的调整，赋予了先行区医疗机构经海南省政府审批，可以有条件地使用未经我国注册、临床急需的进口药品和医疗器械，为在先行区内开展临床真实世界数据应用试点工作提供了政策基础。

先行区临床真实世界数据应用试点工作（简称试点工作），是指在先行区对未经中国注册、临床急需的进口药械产品，在真实临床环境下使用产生的数据，通过科学地研究设计、严格地数据采集、高效地信息处理、正确地统计分析及多维度地结果评价，用于加快其在中国注册的探索与实践。

先行区试点工作与以往的真实世界研究工作不同，它不是被动地接收和使用真实临床环境中已经产生的既有数据，而是根据中国现行注册审评的要求，对部分临床急需、未经注册的进口药械在先行区临床应用，根据品种特点和要达到的审评审批目的，以及国外既有的临床研究资料，按照真实世界研究（RWS）设计的数据标准开发RWD收集系统，以进行有效的数据收集。

    新方法学面临挑战

临床真实世界数据应用试点工作是一项有别于传统临床试验的新方法学，是开发不同于既有审评模式的新工具的探索，鉴于现阶段试点研究的主要目标是将临床真实世界数据用于注册，其核心问题是：RWD和其生成的真实世界证据（RWE）的质量是否满足上市前的审评要求，即RWD和RWE的质量能否确保药械产品的安全性与有效性。

来自真实临床环境的数据，由于其固有的患者病情限定较宽泛、依从性不均一、合并用药和用械操作差异、覆盖人群广、样本量大等特性，以及其在转化为证据过程中有别于传统临床试验的研究方法，在技术层面上，需要解决四个方面的挑战。

一是数据质量。如RWD是否准确、完整、范围恰当，如何建立科学的数据标准和收集方法，以确保所收集数据的可靠性和相关性，如何将不同部门的数据进行有效整合利用。

二是研究方法。如将RWD转化为RWE的研究设计是否科学可靠，即对RWD最后的分析结果是否真实反映产品治疗效果，用于生成RWE的研究设计能否提供充分的科学证据以支持审批。

三是证据充分性。如果数据质量有保证、研究方法科学可靠，其结果是否足以确保审评产品的安全性与有效性。如果不够充分，该如何解决，作为补充证据还是有条件批准上市。

四是研究过程是否符合国家药品监管局的监管和技术要求，包括伦理问题、知情同意、数据可溯源性和可靠性等。

解决好上述问题，需要政府部门（药品监管、卫生、医保、大数据部门等）、学术界（循证医学研究机构）、医疗界（医疗机构、医护人员）、产业界（研发机构、生产企业、代理商）等各相关方的积极参与和密切配合，尤其需要国家层面对数据标准、临床研究方法、注册与上市后监管法规和政策调整等方面给予指导和推动，也需要海南省人民政府在技术机构和技术人员配备上予以保障。

    落地尚需多维发力

为解决上述挑战，结合先行区试点工作的特点，针对试点工作的实现路径提出以下初步设想。由于其是现行审评审批制度改革中一项新方法、新工具的探索，可能需要根据实际情况，调整或修改现行的一些法规或机制。

遴选试点品种　根据以下原则，从先行区内使用的临床急需进口药品和医疗器械各遴选品种开始试点工作：①能确保在先行区医院开展足够数量的新产品应用病例，满足开展同期注册登记研究要求；②易于随访，观察时间窗口较短；③其RWD易获得；④临床可操作，即先行区内医院具备使用该品种的条件；⑤前期建议选择风险较低且易于评价的品种等。

临床研究方法设计　由于先行区使用的临床急需进口药品医疗器械为已在境外批准上市并获得成功临床应用经验的产品，已经存在境外临床数据，对于有较丰富的既往证据资料的产品，可优先考虑采用在先行区开展的RWS作为国内上市的证据补充。

在先行区试点应用的品种是国内未经注册、国外已批准上市的药品和医疗器械，吸引了急需此类品种的就医患者。因此，在先行区医院难以采用同期内部对照进行随机分组的实用性临床试验，可以采用非随机单臂试验设计，并以先行区外同期开展的外部品种的登记数据作为对照。采用外部对照需注意考虑目标人群的异质性和可比性对RWE的影响。研究设计需要考虑收集各种影响因果推论的混杂变量，统计分析时尽量校正混杂因素影响，满足品种注册时对RWE的要求。

制定RWD采集标准　根据具体产品和注册要求，在研究方案中明确定义RWD收集范围和数据格式与标准，以便日后尽量让计算机系统根据研究目的针对源数据进行整理。为了满足品种治疗效应的因果推断分析要求，RWD的采集范围至少应包含但不限于以下信息：药品和医疗器械产品识别信息、患者基线数据、伴随治疗信息、疗效和安全性数据、随访信息，以及数据收集的时间等。

探索新的高效、可靠的数据采集模式　试点工作所收集的数据，既有临床治疗数据，也有临床研究数据，为保障临床研究数据收集的完整性、准确性、一致性及可溯源性，建议在与医院信息系统数据对接、研究数据管理信息系统建设、研究数据的标准化、数据管理工作流程等方面制定全面的标准操作规范。

建议在医院信息系统之外，建立临床研究源数据集成管理平台，集成新品种开展RWS需要的所有RWD源数据，探索新的高效、可靠的数据采集模式，尽量利用信息技术自动或半自动对数据清理和研究数据的格式转化与数据标准化，满足注册申报对临床研究数据溯源核查的要求。

统计分析　统计分析应预先制定统计分析计划，协变量调整、缺失数据处理、统计模型拟合分析等均应有事先规定。对于拟开展的亚组分析和敏感性分析也应有预先考虑。在最终分析结果中应对事后探索性分析与计划内的分析内容加以区分。

伦理审查与个人信息保护　先行区试点工作属于临床研究的范畴，有必要按照通行的临床研究伦理审查原则和方法对其伦理学问题进行评价，即依据《药物临床试验伦理审查工作指导原则》进行伦理审批，对患者（即研究对象）也需规范地进行知情同意并要求其签署书面知情书。如果部分RWD收集难以签署知情同意书，研究使用这些数据需要获得医学伦理委员会的批准。

对收集个体的个人身份、联系方式、疾病诊断、治疗、结局评价等个人隐私相关信息，应采取通过设定读取权限、脱敏化方法、数据安全防护等措施保护个体隐私。

临床研究方案需在研究开始前获得医学伦理委员会的批准，同时研究方案也需在中国临床试验注册中心网上注册，研究过程中的方案修正也需要上报伦理委员会备案。

选择适当的审评方式　先行区使用的临床急需进口药品医疗器械为已在境外批准上市并获得成功临床应用经验的产品，已经存在境外临床试验数据和/ 或临床经验数据。当生产企业申请在中国进口注册时，若境外临床试验数据可满足中国注册要求，仅在其外推至中国人群时可能受到境内外人群、医疗实践等差异影响时，可基于先行区临床数据开展桥接试验；若境外临床试验数据未全部满足中国注册要求，略有欠缺，先行区临床数据可考虑作为对境外临床试验数据的补充。

接受来自真实世界临床数据及其证据进行产品的注册，是对我国现行的审评审批方法、机制的一种挑战，需要从国家层面进行论证和征求多方面的意见。在利用RWE促进药品医疗器械有效性审批的过程中，建议从研究设计、数据质量、实施情况三方面对RWE的质量进行审评。对于研究样本量较少，又符合急需品种需求的，可以结合已有临床研究有效性证据考虑有条件批准上市，要求企业开展上市后的RWS，以获得更多的RWD补充品种注册要求的RWE。

为落实海南省省长沈晓明关于RWS相关工作要求，海南省药品监管局于2019年3月成立了“321专项工作办公室”，制定工作制度，建立工作机制，明确工作计划，推进建立与国家药品监督管理局、中国循证医学研究机构、乐城先行区超级医院临床专家团队、相关产品企业“五位一体”的研究沟通工作体系。日前已将海南省《临床真实世界数据应用试点工作实施方案》上报国家药品监督管理局，着力推进乐城先行区RWD数据库平台搭建、标准化字典建立、品种遴选、专家工作组组建等基础性工作。

（来源：中国医药报）