药械组合产品，即那些合并两种或多种不同类型药物、医疗器械或生物制剂的产品，可以使用多种手段帮助患者对抗疾病。从治疗和商业的角度来说，药械组合产品具有巨大潜力。现在，药物与医疗器械之间的界限正在变得模糊，医疗产品制造商迎来了更多的机会和挑战。

    机会：市场正在拓宽

医疗器械、药品和高科技公司均为高度专业化公司，在各自领域进行市场运营。但随着组合治疗的有效性和潜在应用不断出现，各行业都必须远眺其传统边界以外的世界，了解新的生产技术和监管政策，或与已经有这些知识的人合作。这为企业提供了跨越医疗保健生态系统合作和分享知识的机会，医学治疗的边界正在不断拓宽。例如，2016年，葛兰素史克与谷歌的Verily合伙创建了Galvani Bioelectronics公司。这家公司综合葛兰素史克的专长与Verily的工程知识研发出一种体积极小的生物电子设备，用以治疗慢性疾病。

医疗器械与药物的不断融合表明医疗正在继续朝着个体化用药的方向前进。个体化用药允许临床医生根据患者个体特点的某个独特子集进行诊断和治疗（通常需要两种或多种医学产品或疗法的帮助）。基因组学、计算生物学、医学影像学和生殖医学领域的非凡进展正在为个体化用药铺路，而这也将成为药械组合产品市场的主要驱动力之一。美国食品药品管理局（FDA）把药械组合产品称作医学产品开发的一个新时代，并已经开始讨论监管体系在这一领域的角色与职责。

目前，大部分瞄准药械组合产品的企业都是赋予现有医疗器械或药品新的用途，从而创建新的组合产品。这样做的优点是，产品已经经过测试和记录并得到政府监管部门的批准，有利于降低成本、节省产品注册先导时间和减小失败的可能性。通过这种方式，企业可以把之前的产品作为跳板，进入一个新的相对尚未开发的市场。

    挑战：注册从零开始

药械组合产品具有独特的性质和纯粹的新颖性，这也意味着，产品注册必须从零开始，包括在必要时进行临床试验。在美国，决定把组合产品注册成医疗器械还是药品的经验法则是，找出主要作用方式（PMOA），或对患者有最大作用的组件。如果药械组合产品的PMOA可归功于药品，FDA药物评估与研究中心（CDER）将有对组合产品的主要管辖权；如果是医疗器械发挥最大作用，则由医疗器械和放射健康中心（CDRH）负责管理。但FDA把这一项决定权留给注册人自己酌情处理，因此，为避免选择错误的监管路径，企业应在进行产品注册前，先提交一份属性界定申请（RFD），或者填写一份属性界定预申请（Pre-RFD）。这种请求不那么正式，可在产品开发期间的任何时间点提出。

除了产品注册的挑战外，药械组合产品的设计开发也存在挑战。例如，一种预期供老年人使用的药盒可在某智能电话App的帮助下提醒老年人服药。但该产品却失败了，因为目标客户无法使用它。在设计药械组合产品时，特别是那些由患者给药或操作的组合产品时，必须在设计阶段早期就充分考虑用户的技能水平和敏捷度，以促进用户参与。而在整个设计与开发过程中，企业也必须经常评估人为因素，以改善用户体验并增加用户采纳和依从的可能性。

    建议：关注临床试验

药械组合产品代表了治疗科技、数字化医疗保健和个体化用药等方面的创新发展。为了应对药械组合产品市场的不断增长，FDA的组合产品处和组合产品委员会正在努力简化组合产品的监管过程。但是药械组合产品的监管途径确实有点复杂，有多组监管规定可应用于组合产品的审核，申请人可能并不清楚怎么做才能最大限度地提高组合产品获得批准的可能性。

需要注意的是，即便药械组合产品的各个组成成分此前已通过审批，FDA仍视组合产品为新产品。因为一个组合产品既有其组成成分中每个单个成分带来的风险，还会有融合成一个产品后新增的风险。所以，即使这些成分之前经过了检验和审核，申请人仍须重新证明该组合产品对人体具有安全性和有效性。

要成功通过FDA审核审批，申请人可在开展临床试验时采取以下“三步法”。

首先，由20位患者组成的小规模可行性试验是良好的开始，通过这一小规模试验，可以证明药械组合产品的安全性，明确预期的不良反应，确认产品的性能。接下来的两步分别是试验性研究和较大规模的关键性试验，目的是在范围更广的受试群体中收集有关药械组合产品安全性的证据。

第一步：检验生物利用度和生物等效性

申请人应采用随机的、以安慰剂作为对照的双盲测试方法来检验药械组合产品的生物利用度和生物等效性。在研究过程中，应当针对临床诊断使用具有可比性的临床终点。患者以2∶2∶1的比例随机分成3组，分别接受药械组合产品、单独的药物或生物制剂、单独的医疗器械（有时也会搭配安慰剂）治疗。如果双盲研究无法开展，FDA也会接受非盲性试验，前提是所有试验评估在单一封闭的核心实验室中进行。为了验证生物等效性，两种主动治疗必须在单独的医疗器械治疗之前开展。

第二步：进行小规模试验研究

申请人必须进行前瞻性的双组对照研究，将药械组合产品的安全性和有效性与此前检验合格的药品属性进行对比。这些研究应包含50～60名患者，至少有一部分是盲试的，验证组合产品的安全性以及入选/淘汰标准，然后再进行大规模关键性试验。

第三步：开展大规模关键性试验

申请人必须开展关键性试验，可根据产品的主要作用机制、预期用途和对产品的陈述、相比于标准治疗的功效、不良反应的发生率和表现来决定试验规模。

FDA只批准安全性、有效性或两者都达到标准治疗效果的药械组合产品。但是美国医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）则要求药械组合产品有更好的性价比、更好的安全性或更好的性能。倘若要证明药械组合产品有更大的优越性，则一般需要更多的患者样本、更多的数据和更长的时间来证明。

药械组合产品的临床试验是一项挑战性极大的工作，本文介绍的“三步法”有助于简化开发过程，提高相关申请获得监管部门批准的可能性。