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巴西ANVISA对中国医械企业检查所见

2019-3-7 14:20 阅读: 331 评论: 0 来源: 医药经济报 编辑: ygzx1
[导读]据统计,中国医疗器械产品2017年出口额210多亿美元,并以每年6%以上的速度增长。 中国制造 医疗器械因价廉物美日益受到全球医疗器械采购商的青睐。与此同时,各国监管机构对中国工厂质量管理系统检查审核越来越多。 ...
据统计,中国医疗器械产品2017年出口额210多亿美元,并以每年6%以上的速度增长。“中国制造”医疗器械因价廉物美日益受到全球医疗器械采购商的青睐。与此同时,各国监管机构对中国工厂质量管理系统检查审核越来越多。虽然各国的法规体系都依托于ISO13485或与其保持兼容,但因文化、语言和法规等方面的差异,其检查的侧重点、检查逻辑都有所不同。
近日有机会参加了巴西ANVISA检查员对本地企业的一次产品注册现场GMP审核,将所见、所闻、所感进行梳理,或许会对药械监管人员有所启发。
    背景介绍
巴西医疗器械监管部门为ANVISA(巴西卫生监督局),隶属于巴西卫生部,是独立管理、自主财务的监督机构。其总部设在首都巴西利亚,全国雇员有2200人,除常规负责食品、药品、医疗器械及其他健康相关产品的监管外,还承担预防控制医院感染、药品价格、烟草检验和边境口岸健康产品的检验工作。
ANVISA医疗器械法规为:Resolution RDC 16/2013(GMP standard for Medical Devices),类似于中国的医疗器械生产质量管理规范;Checklist RDC 16/2013,类似规范的指南性文件。
巴西医疗器械分为四类,对Ⅲ、Ⅳ类的注册产品才开展境外工厂的现场检查工作。
    检查步骤及要求
1.检查组成员:2名或以上检查员。
2.检查时间:一般为4天,具体视检查情况而定,可适当延长或缩短。
3.检查依据:Resolution RDC 16/2013。
4.检查流程:①首次会议,介绍检查机构和检查员及相关内容;②检查结束后,会将当天发现的问题进行汇总,必要时企业提交相关证明材料。将第二天需要检查的内容进行布置,要求企业做好准备;③末次会议:汇总发现的不合格项,并向企业反馈。
5.报告撰写:①报告包括公司概况、检查区域、不合格项内容、法律依据和风险分析等;②如果检查报告中有存在争议的内容,将交由总部进行最终审核;③检查报告将于检查员返回巴西后的30天内完成;④报告的撰写为官方葡萄牙语,巴西注册申请公司获得最终审核报告。
6.缺陷项设置:对直接影响产品质量和风险较高的(如设计开发、不合格品控制、CAPA)项目设为3分项或更多(重点项),间接影响的设1分项(一般项)。对于未按程序要求的扣1分,上次检查缺陷项重复发生的扣1分。
7.检查结论:①没有重点项、少于4项1分不合格项,即为通过;②超过5项1分项不合格项或1项5分项不合格项的,即为不通过;③有4~5项1分不合格项,要求整改复核。
    结果运用
1.检查结果在巴西官网发布,有效期为2年。当市场出现重大质量事故、外国监管机构发出警告或者确认企业作假等,证书将被撤销。
2.在效期届满前,巴西ANVISA还会基于该产品的市场反馈、对企业历次检查情况及增加规格或工艺等情况,综合评估是否进行延续注册及检查。
    制度特点
抛开检查具体内容,就制度设定而言,笔者认为有以下几个方面特点:
1.对缺陷项设置分级分类,根据风险不同分为1~5分项。
2.以计分的形式对考核结果进行判定,特别是对“程序执行到位、缺陷项重复发生”进行累计扣分,既便于检查员灵活掌握,又对企业有警示作用。
3.判定标准灵活实用,没有“一刀切”的“零缺陷”通过,对企业后续的持续改进提供了更大的便利。
4.检查时间宽裕,比起国内核查或飞检常规2~3天检查时间,4天时间对检查员来说会更充裕,检查可以更加深入。
    检查见闻
此次检查,来自巴西的检查官是一男一女的组合,男检查官(组长)先介绍了巴西ANVISA机构的职能、本次检查流程、标准和通过要求等,然后按照事先准备好的检查计划,开始对生产现场进行检查。
    检查要点
1.原材料仓库:观察仓库待检区、合格区和不合格区分区是否明确;抽查某批原材料的货位卡及领用标签;查看仓库面积大小等。
2.成品仓库:询问仓库面积大小、不合格品成品处置要求和区域划分等。
3.洁净车间:查看涉及该产品的三台设备,对照工艺作业指导书内容记录文件编号,核对设备名称、关键参数等。
[点评] 看到上述检查要点,国内的监管人员可能会问,怎么没查压差表、温湿度计、洁具间、洗衣间、制水净化系统,甚至连检验室检验设备、人员能力等硬件都没查?相对于国内现场检查占总检查时间一半相比,巴西的两位检查官现场检查时间确实有点少。
虽然现场检查时间短,但书面检查程序和内容一点也不马虎,并严格按照既定的检查计划实施。当然,任何检查都有重点,与美国FDA、CE检查类似,纠正预防措施(CAPA)永远是检查官和企业关注的重点。
    关于CAPA 
“纠正预防措施”简称CAPA(Corrective Action & Preventive Action),是指对存在的或潜在的不合格原因进行调查分析,采取措施以防止问题再发生或避免发生的全部活动。
    对于原因分析可能涉及以下方面:
1.设计开发问题。包括设计要求不合理、不完整,使用非有效版本文件等。
2.工序控制和检验问题。包括工序控制不当,操作不符合程序规定,操作者、检验员不具备相应技能,缺乏培训,检验规程不全面、不准确等。
3.工艺装备和测试设备、环境问题。包括设备能力不足、测试设备与要求不适应、设备缺乏保养维修,以及温度、湿度等环境条件对设备或检测的影响等。
4.材料及现场管理问题。使用未检验的材料或标识不清造成混料或错料,检验和试验技术状态不清等。
简单来说就是:发现问题→原因分析→纠正错误→建立新规。
[点评] 检查员可以从不合格品处置、顾客投诉、生产管理、质量控制等方面去追查,也可以从CAPA报告倒查企业各项新规的制定落实情况。因此,查CAPA是发现企业漏洞、评估企业管理水平的“法宝”,也是境外检查员对国内工厂检查的“利器”。
    CAPA“三板斧”
1.在检查“顾客投诉”单元时,检查官要求企业提交2018年投诉记录,对两件投诉提出一番质疑后,要求提交投诉处理意见和企业采取CAPA的报告。结合投诉的内容,查看企业的原因分析,对纠正预防措施进行综合评价。
[点评] 前面还是和风细雨,只是按部就班地看程序文件,但风云突变,检查官以投诉管理作为切入口,直插检查重点。
2.两位检查官查看CAPA的程序文件,核对报告的各部分内容和流程是否按照文件规定的要求执行。抽查2017年至今的CAPA报告,抽查一份不合格品产品处置的CAPA报告,针对企业分析的原因,核对工艺文件、技术参数、人员培训、过程控制要求等内容,并对相应的制度和记录做了检查。
[点评] CAPA检查的重点在于查看企业对于不合格原因分析是否透彻到位,能否抓住问题的“七寸”,后续的整改是否紧密围绕问题展开,最后再看对于预防措施的评估是否准确、措施是否到位等。
3.继续深查不合格部件和产品部分,查看不合格品控制程序和返工工序确认。针对原材料、半成品控制过程和最终处理要求如限用或报废等要求以及检验不合格处置的要求等,对其中涉及的CAPA内容进行了检查。
[点评] 印度检查官的CAPA “三板斧”,基本可以覆盖企业体系管理和质量控制的要求,也可以在检查前期就了解企业实际体系运行情况。
实际上,很多国外检查员的检查过程也是对企业信任逐渐建立的过程,如果企业提交的该项目资料真实完整并符合要求,他们一般不再继续深究,并认为企业已经具备符合法规的管理能力。即使在细枝末节发现某些瑕疵,也不认为企业管理方面存在整体缺陷。而在此过程中,一旦被发现企业存在真实性问题,则前面的信任将被否定。
    观察:国内外现场检查侧重点有所不同
笔者发现,此次现场检查时间较短,现场检查了仓库和净化区,但未涉及检验室及设备、净化系统、灭菌等。
此次巴西检查以书面检查为主,关注文件的编号、受控情况和完整性,对文件、记录中人员签字特别关注。检查过程的条线追溯性不多,如果能将生产检验记录→不合格品处置情况→纠正预防措施进行追溯,或者抽查设备使用记录、环境水质监测记录等,可能更容易发现一些情况。
对于国外法规较关注的设计开发、不合格品控制、纠正预防措施等,此次检查涉及不多或不够深入,主要查看文件的完整性,对企业实际操作记录等涉及不多。对于建议项或观察项,企业在检查期间已整改关闭的,均未列入报告。
国外检查员的境内检查,语言和文化是很难逾越的障碍,由于他们主要通过翻译去了解质量体系管理的内容,不像本国检查员这样得心应手,因此让他们深入检查确实勉为其难。笔者寄希望于中国医疗器械企业能够越来越国际化,医疗器械监管也与世界越来越接轨,届时无论是中国监管还是中国企业都将以全新的姿态展现在世界面前。

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