再生医学是研究促进组织再生或自我修复的学科，已经成为跨学科的融合科学。近年来，随着科技的进步，再生医学产品的研发和申报数量日益增多，越来越多国家 / 地区的监管机构在监管这类产品时面临着挑战，本文介绍了美国 FDA 对再生医学产品监管的相关要求，以期为我国相关研究人员提供参考。

　　一、美国 FDA 对再生医学产品的监管模式

再生医学产品的制造和产品特征通常极为复杂，它拥有广阔前景的同时，也让美国 FDA 认识到在再生医学产品监管领域面临着诸多挑战。

美国 FDA 把再生医学产品作为组合产品来管理，涉及再生医学产品的主要有三大审评中心：药品评价研究中心（Center for Drug Evaluation and Research，CDER）、 生物制品评价研究中心（Center for Biologic Evaluation and Research，CBER）、器械和放射卫生中心（Center for Devices and Radiological Health，CDRH）。考虑到再生医学产品的特殊性，美国 FDA 认为，已经不能简单地将再生医学产品归属到这三大中心中任何一个中心单独的管辖范围。在这种情况下，美国 FDA 的目标是有效利用现有资源和专业知识，依赖现有的、具有相关专业知识的美国 FDA 审评中心之间的协作，而不是采用足够数量和多学科的审评人员组成适用于再生医学的独立“审查 库（review silo）”[1]。 美 国 FDA 组合产品办公室（Office of Combination Products，OCP）根据再生医学产品的主要作用机制，来确定产品上市时的牵头审评中心和协作中心，同时也确定了产品从预申请、法规建议，到申请审批过程，再到上市后监督的整个法规监管流程。

针对再生医学产品，美国 FDA与欧洲药品监管局、加拿大卫生部高级治疗药品部门、国际药物监管机构论坛细胞治疗工作组和基因治疗工作组等监管机构和国际组织进行交流，广泛了解再生医学产品监管的规定和原则，并参与 MATES，与包括美国国家卫生研究院、国家标准与技术研究所、国防部和国家科学基金会等在内的多个机构协作，以达到监管要求和科学方法相衔接的目的。

　　二、美国 FDA 负责再生医学产品审评的核心部门

美国FDA生物制品评价研究中心的细胞、组织和基因治疗办公室（The Office of Cellular, Tissue, and Gene Therapies，OCTGT）是负责各种再生医学产品审评的核心部门。申请人对这类产品的热度，体现在提交给 OCTGT 审查的研究申请数量逐年递增上。OCTGT 审评产品的范围包括干细胞和干细胞衍生产品、体细胞治疗、治疗性疫苗和免疫治疗产品、基因治疗、组织和组织产品，以及一些与医疗器械组合的产品，包括许多含细胞支架的组合产品。美国 FDA的官方网站上可以查询到该办公室已批准上市的产品列表，已批准的产品主要有脐带血、自体成纤维细胞、自体培养的软骨细胞等。

除了产品审评外，OCTGT 还负责制定相关的监管政策、产品指导原则，开展有关的研究工作，并通过研讨会、外部介绍会、网络研讨会和圆桌会议等方式进行相关的外展工作。OCTGT 除了审评部门，还有实验室研究部门。实验室研究人员和审评人员一同开展关于再生医学产品监管科学研究，例如 CBER 和 CDRH 合作设立了多中心再生医学基金[1]，研究人员可在每个参与中心之间进行轮转，并与美国 FDA 资深科学家合作，将其专业知识应用到解决目前再生医学产品产生的难题中。

　　三、美国 FDA 对再生医学产品上市申请的审查过程

随着科技进步应运而生的再生医学产品，在科学上和法规监管上，给美国 FDA 带来了诸多问题。为了促进这类多样化产品的发展，美国FDA 希望在监管时既灵活地确保再生医学产品的安全有效性，又避免不必要的监管负担。

产品申请人首先需确定其拟申报产品所适用的监管规则。在大多数情况下，申请人清楚了解产品的监管途径和牵头中心，可以与美国 FDA相应产品的审评小组就技术要求提出具体问题进行沟通。在产品监管途径或牵头中心不明确的情况下，申请人可向 FDA 组合产品办公室申请产品的属性界定，根据产品的主要作用方式确定牵头中心，或在产品主要作用方式难以判定的情况下，由组合产品办公室指派牵头中心。

对于再生医学产品来说，看似微不足道的制造变化，可能会对产品特性造成巨大且不可预测的影响；临床前研究中，可能无法建立合适的动物模型，即便建立了相应的动物模型，由于动物模型与人的种属差异（如免疫学上的差异等），也可能限制临床前动物研究对论证产品安全有效性的可靠性；临床研究同样面临着挑战，如临床试验中如何区分产品本身、临床护理、手术技术等因素产生的临床效应[2,3]。

美国 FDA 在确定再生医学产品生产的数量、质量和类型，以及产品开发途径所需的非临床和临床研究数据时，采用分层监管法[2]。这种分层监管法在评估与特定产品相关潜在风险的早期研究过程，以及设计充分且良好控制的临床研究时，允许一定的灵活性。监管机构审查过程中强调应有支持产品性能和安全性的科学依据和数据，支持产品使用的临床前研究，以及有临床前数据支持的临床试验设计。美国 FDA 前任局长 Robert Califf 等，2017 年 在《 新英格兰杂志》上撰文[4]，从收益和风险的角度，评述美国 FDA 对干细胞治疗积极又谨慎的观点，强调任何没有科学依据的疗法都有潜在风险。2017 年8 月，美国 FDA 对非法和未经批准的干细胞治疗发出警告信，现任局长Scott Gottlieb 声明 FDA 将出台新政加强干细胞治疗和再生医学的监管[5]。

　　四、美国 FDA 发布的再生医学产品相关指导原则

美国FDA的CBER、CDRH 和OCP 制定了一系列再生医学产品相关的指导原则，并在其官方网站公布了细胞和基因治疗指导原则列表[6]。已发布的指导原则或指导原则草案涉及再生医学产品的研发、制造、临床前和临床等各方面，主要分为两大类。

1.通用型指导原则。例如2018年7月CBER发布的《罕见病基因治疗（草案稿）》（Human Gene Therapy for Rare Diseases ; Draft Guidance for Industry）、2017年11月（2017年12月更正）CBER、CDRH和OCP联合发布的《人类细胞、组织以及基于细胞和组织产品最小操作和同源使用的监管考虑》（Regulatory Considerations for Human Cells, Tissues,and Cellular and Tissue-Based Products: Minimal Manipulation and Homologous Use;Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff）、2017年11月CBER、CDRH和OCP联合发布的《与再生医学产品治疗配合使用器械的评价（草案稿）》（Evaluation of Devices Used with Regenerative MedicineAdvanced Therapies; Draft Guidance for Industry）、2017年9月CBER发布《归属“公共卫生服务法”第361条和21 CFR第1271部分监管的人类细胞、组织以及基于细胞和组织产品的偏差报告》（Deviation Reportingfor Human Cells, Tissues, and Cellular and Tissue-Based Products RegulatedSolely Under Section 361 of the Public Health Service Act and 21 CFR Part 1271; Guidance for Industry）、2016年9月CBER发布的《基因治疗用微生物载体的建议》（Recommendations forMicrobial Vectors Used for Gene Therapy; Guidance for Industry）、2013年11月CBER发布的《细胞和基因治疗产品临床前评价指导原则》（Guidance forIndustry: Preclinical Assessment of Investigational Cellular and Gene TherapyProducts）、2011年1月CBER发布的《细胞和基因治疗产品效能测试指导原则》（Guidance forIndustry: Potency Tests for Cellular and Gene Therapy Products）等。

2.专类产品指导原则。例如2011 年 12 月 CBER 和 CDRH 联合发布的《膝关节软骨修复或替代产品的IDE 和IND 申报资料准备指导原则》（Guidance for Industry: Preparation of IDEs and INDs for Products Intended to Repair or Replace Knee Cartilage）、2011年 10月 CBER 发布的《治疗性癌症疫苗临床考虑》（Guidance for Industry: Clinical Considerations for Therapeutic Cancer Vaccines）、2010 年 10 月 CBER 和 CDRH 联合发布的《心脏疾病细胞治疗指导原则 》（Guidance for Industry: Cellular Therapy for Cardiac Disease）、2009年 9 月 CBER 发布的《 同种异体胰岛细胞产品的考虑 》（Guidance for Industry: Considerations for Allogeneic Pancreatic Islet Cell Products）等。

　　五、结语

将再生医学具有前景的研究成果转化为医疗产品，在产品的研发、生产、临床前研究和临床试验等诸多环节存在疑难因素使其上市更具挑战性。为保障产品的安全性和有效性，监管部门对于该类产品的监管理念和技术审评要求也在不断完善中。